Nasceu no Castelo de Sales, Sabóia, atual França, a 21 de agosto de 1567. Foi o primeiro filho de uma família da pequena nobreza local. Seu pai, desejando que o filho tivesse um futuro brilhante, confia a um sacerdote a educação de Francisco, e o envia aos melhores colégios da região: la Roche e Annecy.
Sendo jovem estudante na universidade de Paris e depois em Pádua (Itália), distinguiu-se por sua alegria, sua leal e sincera amizade e sua profunda piedade. Passava o tempo entre o estudo, a oração e os esportes, o que fazia dele um jovem pouco comum e exemplar naqueles ambientes.
Em tenra idade já sentiu o chamado de Deus à vida sacerdotal, e com muito interesse iniciou por conta própria a preparação para o estado eclesiástico, estudando filosofia e teologia. Com êxito terminou o doutorado em Direito civil e canônico, e obteve o cargo de senador no Ducado de Sabóia. Posteriormente se lhe ofereceu o mesmo cargo na corte do Rei. Com isso seu pai, orgulhoso de seu herdeiro, lhe arrumou uma noiva de muitas qualidades e de grande fortuna, com um futuro muito vantajoso. Francisco, contra a vontade do senhor de Sales, não aceitou.
Ordenado sacerdote aos 26 anos e nomeado vigário da Diocese de Annecy, foi-lhe confiada a difícil missão do Chablais, região da Sabóia dominada pelo calvinismo, para onde partiu acompanhado apenas pelo seu primo Luís de Sales, também sacerdote, que logo regressou a Sabóia. Em meio a muitos perigos, Francisco de Sales, como missionário dedicado, consegue em menos de quatro anos trazer de volta este povo à fé católica. Esse êxito foi obtido graças à sua fé incansável, seu zelo pela salvação das almas e por sua inteligência unida à bondade, mansidão e caridade.
Em 1599 é nomeado bispo coadjutor do Bispo de Genebra, Monsenhor Cláudio de Granier, cuja sede diocesana encontrava-se em Annecy, uma vez que a cidade de Genebra, embora geograficamente pertencesse à Sabóia, há sessenta anos vivia sob o domínio político e religioso dos protestantes calvinistas.
Monsenhor de Granier falece em setembro de 1602, e Francisco de Sales aos 35 anos de idade sucede-o, sendo sagrado Bispo de Genebra em 8 de dezembro desse mesmo ano. Seu amor a Jesus Cristo leva-o a identificar-se com Ele nas virtudes da humildade e suavidade, de maneira que aqueles que o conheceram diziam que era o homem e o santo que melhor se identificava com Jesus Cristo, manso e humilde de coração.
Trabalhou incansavelmente pela reforma do seu clero diocesano, da vida religiosa, e pela formação intelectual, humana e espiritual dos sacerdotes. No ano de 1606, também fundou em Annecy a Academia Florimontana, com o intuito de ser uma escola cultural francesa e sobretudo um centro de influência católica.
Enamorado da beleza e bondade divinas, é modelo de escritor, aberto ao diálogo, conciliador, pregador incansável, fundador solícito, sábio diretor e pastor de almas. Antecipando o Concílio Vaticano II, expressou em 1609, no seu livro Introdução à Vida Devota (Filotéia), a convicção pessoal de que a santidade é para todos, independente do estado ou condição de vida.
Em 1616 publicou oTratado do Amor de Deus, obra de grande profundidade espiritual, podendo ser considerada um diário da vida do autor. Está dirigido a Teótimo que é a personificação do espírito humano, comum ao homem e à mulher, desejosos de progredir no amor divino. Autor de vasta correspondência epistolar, consta que Francisco de Sales escreveu durante toda a sua vida cerca de vinte mil cartas, em sua maioria sobre direção espiritual.
Quis ser e viveu como autêntico homem de Igreja, deixando um testemunho patente de que é possível transformar o mundo pela força da não-violência, através do Amor. Faleceu em Lyon, França, a 28 de dezembro de 1622. Beatificado pelo Papa Alexandre VII em 1661, foi canonizado pelo mesmo Papa em 1665. Pio IX o proclamou Doutor da Igreja a 16 de novembro de 1877, com o magnífico título de Doutor do Amor Divino. Em 1923, foi declarado por Pio XI padroeiro da Boa Imprensa.